비알코올 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease)은 과도한 알코올 섭취나 약물 복용과 관계없이 간에 지방이 축적되는 질환으로, 현재 발생하는 만성 간질환의 가장 흔한 원인이다[1,2]. 보고된 바에 따르면 전 세계적으로 성인 인구에서 유병률이 20-30%이며 비만이나 당뇨병 환자의 경우 유병률이 70-90%까지 증가할 수 있다[1,2]. 특히 비알코올 지방간질환은 현재 전 세계적으로 비정상적인 간 생화학검사의 주요 원인이고[3], 지방간을 가진 대부분의 환자들은 초기 단계에서 특정 증상을 보이지 않아 예방과 조기 발견이 어렵다[4]. 비알코올 지방간질환은 대사증후군과 관련된 많 은 질환과 밀접한 관계가 있기 때문에 비알코올 지방간의 진단과 평가는 임상적으로 중요한데, 가장 정확한 방법 (gold standard)은 간 조직검사이다. 하지만 간 조직검사는 침습적이고 표본오차의 가능성이 있으며, 고비용이어서 모든 환자에게 사용하기 어렵다[5]. 최근 간단한 방법으로 비알코올 지방간질환을 예측할 수 있는 몇 가지 지표들이 소개되었다[6-9]. Fatty liver index (FLI)도 이러한 지표 중 하나로 체질량지수(body mass index, BMI), 허리둘레(waist circumference), 중성지방(triglyceride), γ-glutamyl-transferase (GGT) 수치를 사용하여 비알코올 지방간질환을 예측한다[9]. 국외 에서 초음파를 사용하여 비알코올 지방간을 진단한 대규모 연구를 통해 FLI의 통계적 유의성이 입증되었다. 유럽 각국 에서 백인들을 대상으로 진행된 여러 연구에서도 FLI는 지방간을 예측하는 데 유의미한 결과를 보였다[9-12]. 인종과 환 경이 유럽과 다른 아시아에서 진행된 연구에서도 FLI는 지 방간을 예측하는 데 통계적으로 유의하면서(P value <0.0001) 좋은 area under the receiver operating characteristic curve (AUROC)를 나타낸 연구도 있었고[13,14], 통계적으로는 유의하였지만(P value <0.01) AUROC는 체질량지수와 큰 차이를 보이지는 않은 경우도 있었다[15]. 한국에서도 376명을 대상으로 초음파를 이용해서 지방간을 진단하고 FLI 수치와 비교한 연구가 있었는데 FLI가 통계적으로 유의하게 나온 것(P value <0.001)은 의미 있는 결과였지만 FLI의 AUROC가 체질량지수나 허리둘레의 AUROC보다 낮아서 큰 의미는 없었다[16]. 하지만 국내에서는 비알코올 지방간질환을 예측하는 지표로써 FLI의 검증 자료가 몇 개 없어 아직 부족 하고 연구 결과가 상반되게 나와 본 연구를 진행하였다. 초음파는 지방간을 진단할 때 가장 흔히 쓰이지만, 복부 전산 화단층촬영(computed tomography, CT)은 재현성, 객관성, 특이성을 포함하여 더 신뢰할 수 있는 장점이 있다[17-19]. 따라서 우리는 비알코올 지방간질환 진단에 더 정확성을 기하기 위해 초음파 대신 CT를 사용하여 FLI와의 연관성을 확인해 보았다. 허리둘레는 간단하게 측정할 수 있지만 측정 자와 측정 방법에 따라 오차가 발생한다. 그것을 줄이기 위해 CT 상에서 측정한 허리둘레를 이용하여 FLI를 계산하였다.

비알코올 지방간질환은 전 세계적으로 높은 유병률을 나타내고 있고[1,2] 특히, 아시아인은 체질량지수가 비슷한 다른 인종에 비해 높은 지방간질환과 대사증후군 유병률을 보이기 때문에[22,23] 지방간질환의 비침습적이고 비용 효율적인 선별 도구에 대한 필요성이 요구되고 있다. 여러 연구에서 비알코올 지방간질환의 위험도와 임상적 특징이 인종에 따라 차이가 크고 질병 중증도에 대한 독립적인 위험요인으로 인종이 큰 영향을 미치기 때문에 아시아 인구에서 FLI를 검증하는 것이 필요하다[24,25]. 이전에도 국내외에서 이런 연구가 있었지만 결과가 더 축적되고 연구가 진행되어야 FLI의 효용성이 입증될 수 있을 것이다. 그래서 본 연구에서는 비알코올 지방간의 진단으로써 FLI에 대해 검증해보았고, 특히 CT를 이용하여 허리둘레를 측정하고 비알코올 지방간을 진단하여 이전 연구들보다 더 정확하고 객관적인 비교가 가능하였다. 우리는 이번 검증을 통해 FLI가 CT로 진단된 비알코올 지방간질환에 대해 높은 예측값을 가지고 있음을 알 수 있었다. FLI는 cut off value 25.4493에서 지방간에 대한 민감도와 특이도가 각각 0.649였고, FLI의 AUROC는 0.696으로 체질량지수나 허리둘레 등 다른 변수들의 AUROC에 비해 높았다.

FLI는 비알코올 지방간질환을 예측하기 위해 이탈리아 북부에서 개발된 알고리즘으로 서양에서 백인 인종을 대상으로 시행된 연구에서 좋은 결과를 보였다. Bedogni 등[9]이 이탈리아에서 백인 496명을 대상으로 한 연구에서 FLI의 AUROC가 0.84였고, Koehler 등[10]이 네덜란드에서 2,652명 의 백인들을 대상으로 시행한 연구에선 0.813으로 기타 변수들에 비해 지방간을 예측하는 데 좋은 결과를 보여주었다. 독일에서 Meffert 등[11]이 4,222명을 대상으로 한 연구와 포르투갈에서 Carvalhana 등[12]이 시행한 연구에서도 FLI의 AUROC는 각각 0.817, 0.930으로 좋은 예측도를 보였다. 하지만 아시아에서는 인종과 환경의 차이가 있기 때문에 FLI 의 예측도가 유럽에서의 결과보다 좋지 않았다. 대만에서 시행된 대규모 연구에서는 FLI의 AUROC가 0.827로 여러 지표들 중 가장 좋은 결과를 보여주었고[13], 중국에서도 Huang 등[14]이 상하이에서 40세 이상의 중국인 8,626명을 대상으로 한 연구에서 FLI의 AUROC는 0.834로 여러 지표들 중 가장 높았지만, Jiang 등[15]이 중국인 574명을 대상으로 시 행한 연구에서는 FLI가 지방간을 예측하는 데 통계적으로 유의한 결과였으나 AUROC는 0.721로 0.728인 체질량지수보다 효과적이지 않았다. 국내에서도 376명을 대상으로 FLI 의 지방간 예측도를 검증하는 연구가 있었는데 체질량지수의 AUROC가 0.813으로 가장 우월하였고 뒤이어 허리둘레 (0.787), FLI (0.785)의 순서로 FLI가 다른 지표에 비해 좋은 결과를 보여주지 못하였다[16].

하지만 본 연구에서는 FLI의 positive predictive value가 66.0%였고, AUROC도 0.696으로 다른 변수들의 AUROC 보다 높았다. 이는 FLI가 한국에서 비알코올 지방간질환 환자를 선별하는 간단하고 정확한 방법이 될 수 있음을 보여 준다. 특히 이번 연구에서는 이전의 다른 연구들과 달리 CT 를 이용하여 내장지방과 허리둘레를 측정하였기 때문에 이 변수들과 FLI의 선별 지표로서의 유용성을 보다 더 정확히 비교할 수 있었다. 이전의 연구들에서는 초음파로 지방간을 진단했었기 때문에 상대적으로 주관적이고 검사자에 의존 적인 경향이 있었지만 이번 연구에서는 CT로 지방간을 진단하였기 때문에 더 객관적이고 정확한 비교가 가능하였다.

본 연구에서 FLI의 AUROC값이 이전의 다른 연구와 비교하였을 때 낮은 결과를 나타내었다. 이것은 본 연구의 대상자 수가 852명으로 다른 연구에 비해 상대적으로 적은 편이고, 평균 연령은 50대 초반, 성별은 남성의 비율이 많았으며 평균 BMI가 과체중에서 비만이어서, 다른 연구들의 대상자와는 다른 이러한 요인들이 연구 결과에 영향을 주었으리라고 생각된다.

한편 이전 연구에서 낮은 비타민 D 수치가 대사증후군 등의 요인과는 독립적으로 비알코올 지방간질환과 관련이 있다는 결과도 있었다[26,27]. 비타민 D는 말초 조직과 간세포에서 유리지방산(free fatty acids) 유도 인슐린 저항성을 감소시켜 유리지방산의 대사를 조절한다[28]. 비타민 D 결핍 상태에서 혈류의 증가된 유리지방산은 간으로의 지방 저장을 촉진하고 비알코올 지방간질환의 발병을 일으킬 수 있다[26]. 이전에 이탈리아에서 진행된 연구는 당뇨병 및 대사질환클리닉에 의뢰된 262명의 피험자를 대상으로 비알코올 지방 간은 초음파로 진단하였고, 대사증후군은 Third Report of National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel modified criteria에 따라 분류되었으며 인슐린 저항성은 Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR)에 의해 평가되었다[26]. 그 결과 낮은 25(OH) vitamin D 수치는 대사증후군, 당뇨병 및 인슐린 저항성과 는 독립적으로 비알코올 지방간질환의 존재와 관련이 있었 다[26]. 또 한 연구는 한국에서 1,081명의 성인을 대상으로 진행하였고 CT를 이용하여 liver attenuation index가 5 HU 미 만일 때 비알코올 지방간으로 진단하였으며 HOMA-IR에 의해 인슐린 저항성을 측정하였다[27]. 이 연구의 결과 역시 낮은 비타민 D 상태가 당뇨병이나 인슐린 저항성이 있는 피험자의 내장비만과 관계없이 비알코올 지방간질환과 밀 접한 관련이 있었다[27]. 그러나 본 연구에서의 검증 결과는 비알코올 지방간질환군과 정상군에서 비타민 D의 차이가 유의미하지 않았다. 하지만 대규모 연구로 확장하여 진행한 다면 다른 결과가 나올 수 있을 것이다. 비타민 D와 비알코올 지방간질환의 연관성에 관한 연구는 아직 부족하여 향후 더 많은 데이터의 축적을 통해 확인해보아야 할 것이다.

이번 연구는 몇 가지 한계점이 있었는데 먼저, 3차 병원 단일센터에서 진행된 것이어서 모든 한국인의 자료를 대표하지 못한다. 하지만 본 연구에서는 많은 수진자의 데이터를 사용하여 이러한 한계를 보완하였다. 두 번째, 지방간의 진단이 생검을 통해 조직학적으로 확진된 것이 아니라 CT에 의해 결정되었다는 것이다. 그러나 CT는 간 생검보다 비침습적이고 효율적인 방법이고, 초음파보다 객관적이고 사용자에 의존적이지 않는 장점이 있다[17].

향후 연구를 진행한다면 FLI 외에도 hepatic steatosis index 등 지방간질환에서 간단하고 실용적으로 사용할 수 있는 지표들에 대한 유효성을 검증해보고, 다른 유효한 지표의 개발에 관련된 연구를 추가하는 방향으로 진행할 것이다.